Biomater Sci|南京大学医学院附属鼓楼医院邹晓平团队：肿瘤来源外泌体运载抗纤维化药物抑制胰腺癌肝转移的新思路

2022-11-04
胰腺癌（PDAC）的高转移潜能是其恶性程度极高的原因之一。已有研究表明，胰腺癌肿瘤来源外泌体可在转移前至靶器官（肝脏），刺激肝星状细胞（HSCs）活化，从而形成有利于循环肿瘤细胞定植的纤维化微环境。同时，外泌体也被公认是良好的治疗载体，由于其具有良好的相容性、通透性、天然稳定性、低免疫原性和毒性等优点，利用外泌体构建药物递释系统具有重要的转化价值。基于以上两点，利用对肿瘤细胞外泌体进行载药处理，利用其天然靶向性构建“纳米仿生”系统，实现对转移前微环境的提前干预可能是一种有效的预防或减少转移策略。
近日，南京大学医学院附属鼓楼医院消化科/南京大学胰腺病研究所邹晓平教授团队以“Pirfenidone-Loaded Exosomes Derived from Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cells Alleviate Fibrosis of the Premetastatic Niche to Inhibit Liver Metastasis”为题在Biomaterials Science杂志（JCR Q1区，中科院工程技术2区，IF=7.59）上发表研究论文，阐述了利用胰腺癌细胞来源外泌体对转移靶器官肝脏内肝星状细胞的靶向性，构建外泌体载药系统，运载抗纤维化药物，干预胰腺癌肝转移前肝脏内纤维化微环境的形成，可进而抑制胰腺癌肝转移。课题组赵晶硕士、朱运博士、李卓瑾硕士为共同第一作者，邹晓平教授、吕瑛教授、张舒博士为共同通讯作者。

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首先，研究者提取了来自胰腺癌细胞以及非肿瘤病人血浆中的外泌体，包载抗纤维化药物吡非尼酮，成功构建了外泌体载药体系（PF@PCCE、PF@npE）并验证了其安全性。在细胞和动物水平，分别观察到PDAC细胞来源外泌体对肝星状细胞HSC具有更强的靶向性，为肿瘤细胞来源外泌体作载体提供了先决条件。
图1 外泌体包载吡非尼酮作用于胰腺癌转移前纤维化微环境的示意图
进一步地，为探究对胰腺癌肝转移的影响，在构建胰腺癌肝转移模型的动物模型过程中，进行了education、delay两个阶段。education阶段，经PF@PCCE干预后的肝脏纤维化程度更低；收取肝脏后发现，在荷瘤肝脏质量、肿瘤面积、肿瘤增殖恶性程度方面，用PF@PCCE提前干预的G4组中，胰腺癌的肝转移得到了显著抑制。此外，研究也对肿瘤及癌旁区域的基质环境进行了观察评估。


图2 荷瘤肝脏的纤维化评估
总之，为了提前且精准靶向转移器官，减轻胰腺癌细胞在肝脏定植前微环境中的纤维化，基于外泌体在胰腺癌肝转移中的作用，研究者提出了一种新的仿生给药系统，通过干预纤维化的转移前微环境的形成来抑制胰腺癌的肝转移，这一策略可能会为肿瘤转移的治疗提供一个新的思路。
参考文献：
Zhao J, Zhu Y, Li Z, Liang J, Zhang Y, Zhou S, Zhang Y, Fan Z, Shen Y, Liu Y, Zhang F, Shen S, Xu G, Wang L, Lv Y, Zhang S, Zou X. Pirfenidone-loaded exosomes derived from pancreatic ductal adenocarcinoma cells alleviate fibrosis of premetastatic niches to inhibit liver metastasis. Biomater Sci. 2022 Oct 19. doi: 10.1039/d2bm00770c. Epub ahead of print. PMID: 36260512.


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